无论是什么时候，福尔摩斯都是这个世界上最聪明的人，可是距离上个案件结束后6个月，却出现了一个在智力上和福尔摩斯相当的恶棍：莫里亚蒂教授。除了有一个聪明的脑袋外，莫里亚蒂还是一个没有良心和道德的人，这让福尔摩斯陷入了重重的危机。澳洲皇储突然死亡，虽然莱丝楚德督查在调查之 后认为皇储是自杀的，但是福尔摩斯却认为皇储是一起谋杀案的遇害者。这起震惊世人的谋杀案其实只是莫里亚蒂教授开始自己的黑暗统治的前奏曲而已。发现了凶手蛛丝马迹的福尔摩斯顺着线索追寻了下去，没想到这个线索把他带到了一家小酒馆中。前些年，他和自己的兄长以及华生在这里庆祝过华生的最后一个单身汉之夜。在这间小酒馆里，福尔摩斯碰到了西姆，她是一个吉普赛的占星巫师，她看到了谋杀案的发生，但是她并没有把一切都告诉福尔摩斯，因为她的占星术使她变成了莫里亚蒂教授的下一个谋杀对象。为了保护住自己的证人，福尔摩斯开始负责其西姆的安全，作为回报西姆则答应要帮助福尔摩斯破案。一路顺着线索追寻下去的福尔摩斯、西姆和华生穿越了欧洲大陆，从英国来到了法国、德国，最后停在了瑞士。但是莫里亚蒂教授似乎知道福尔摩斯的行踪一般，每次都能提前加害一个无辜者，然后先福尔摩斯一步逃之夭夭。无形之中，他编织出了一张死亡名单，如果他一旦成功，历史将被永久地改写，那么福尔摩斯能成功地阻止莫里亚蒂教授的下一起谋杀案么？